Obwohl die DNA nur als eng gepacktes Knäuel in den Zellkern passt, muss die genetische Information zugänglich bleiben. LMU-Forscher haben nun einen Mechanismus gezeigt, der die Verpackung nach Bedarf lockert, so dass die Gene abgelesen werden können.

Im Zellkern höherer Organismen liegt die DNA dicht verpackt vor: Dazu wird das fadenförmige Erbmolekül in zwei Windungen um einen Kern aus acht Histon-Proteinen zu sogenannten Nukleosomen gewickelt. Der entstehende DNA-Protein-Komplex wird Chromatin genannt. Diese Verpackung schützt einerseits die DNA und gewährleistet, dass das Erbgut intakt bleibt. Andererseits ist sie ein Hindernis für alle Prozesse, die Zugang zur DNA erfordern - etwa wenn Gene abgelesen oder repariert werden sollen, oder wenn die DNA vor der Zellteilung verdoppelt werden muss. Deshalb halten verschiedene Protein-Komplexe - darunter sogenannte Histon-Chaperone - die Nukleosome in einem dynamischen, zugänglichen Zustand, indem sie Histone in das Chromatin aus- oder einbauen oder die DNA vom Histon-Kern abwickeln.

Ein besonders wichtiges Histon-Chaperon ist der FACT-Komplex, der im Gegensatz zu anderen Chaperonen essentiell für die Zellteilung und DNA-Reparatur ist. Entscheidend für seine Funktion als Histon-Chaperon ist seine Interaktion mit dem sogenannten H2A-H2B Histon-Dimer. "Es fehlten bisher aber molekulare und strukturelle Informationen, wie die Histone gebunden werden und wie dies mit anderen biologischen Funktionen von FACT zusammenspielt", sagt Professor Andreas Ladurner vom Adolf-Butenandt-Institut der LMU, "letztendlich gab es daher kaum Erkenntnisse, wie ein reorganisiertes Nukleosom aussehen könnte".

FACT blockiert DNA-Bindestelle

Um diese Lücke zu schließen, analysierte Ladurner mit seinem Team zunächst die Struktur der H2A-H2B-bindenden FACT-Domäne. "Dadurch erhielten wir Hinweise, wie FACT mit den Histonen interagieren könnte. Aber das war zu ungenau, um einen Mechanismus für die Reorganisation von Nukleosomen vorzuschlagen", sagt Maria Hondele, die Erstautorin der Studie. "Den Durchbruch brachten hochauflösende Röntgenstrukturanalysen, mittels derer wir die Struktur des gesamten FACT-Histon-Komplexes aufklären konnten."

Die Strukturanalyse des gesamten Komplexes zeigte: FACT blockiert eine starke DNA-Bindestelle auf den Histonen. Dadurch wird die DNA so weit abgelöst, dass die genetische Information durch das Nukleosom hindurch abgelesen werden kann. "Im Gegensatz zur bisherigen Meinung muss für diesen Mechanismus das Nukleosom nicht komplett abgewickelt werden", sagt Ladurner. Die Strukturanalyse ermöglichte den Wissenschaftlern somit erstmals eine detaillierte Einsicht in den Mechanismus, der die Zugänglichkeit von Chromatin mithilfe von FACT dynamisch reguliert.

Die Arbeiten wurden unter anderem vom EU FP6 Research & Training Network "Chromatin Plasticity" unterstützt sowie von der DFG im Rahmen des SFB 646 und der Exzellenzcluster "SyNergy" und "CIPSM" gefördert. (göd)

Publikation:
Structural basis of histone H2A-H2B recognition by the essential chaperone FACT
Maria Hondele, Tobias Stuwe, Markus Hassler, Felix Halbach, Andrew Bowman, Elisa T. Zhang, Bianca Nijmeijer, Christiane Kotthoff, Vladimir Rybin, Stefan Amlacher, Ed Hurt & Andreas G. Ladurner
Nature 2013
doi:10.1038/nature12242

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